3.3亿美元Vertex和CRISPR再携手，糖尿病“治愈终点”能否是基因编辑细胞疗法？
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2023年3月27日，Vertex Pharmaceuticals（简称“Vertex”）和CRISPR Therapeutics（简称“CRISPR”）宣布，双方已就使用CRISPR的基因编辑技术CRISPR/Cas9达成一项新的非排他性许可协议，以加速Vertex针对1型糖尿病（T1D）的低免疫细胞疗法的开发。
根据该协议，Vertex将预先向CRISPR支付1亿美元，以获得CRISPR技术的非独家权利，用于开发T1D的低免疫基因编辑细胞疗法；CRISPR 将有资格获得高达2.3亿美元的研发里程碑，以及获得该协议产生的任何未来产品的版税。
关于两家公司的首次合作
早在2018年9月，CRISPR与ViaCyte（于2022年被Vertex收购）曾就用于1型糖尿病（T1DM）的干细胞衍生胰岛替代疗法达成了一项协议；根据协议，CRISPR以现金或股票的价格向ViaCyte支付1500万美元，另外还有1000万美元作为“特定情况下”提供的可转换期票。
VCTX210 是一种同种异体、基因编辑的干细胞衍生产品，用于生成胰腺细胞，最终使患者能够产生自己的胰岛素。该细胞疗法源自ViaCyte 的多能干细胞系 CyT49，通过利用CRISPR 的基因编辑技术，敲除 T 细胞攻击有关蛋白表达，进而达到保护移植细胞免受免疫排斥的目的。
2022年2月，双方宣布，已针对1 型糖尿病患者进行了VCTX210胰腺细胞移植。这是全球首次在人体中，移植经基因编辑的干细胞分化产生的胰腺细胞。
关于Vertex
Vertex于1989年在马萨诸塞州剑桥市成立，其全球总部位于波士顿，其国际总部位于伦敦。作为一家全球生物技术公司，Vertex投资于科学创新，为患有严重疾病的人创造变革性药物。该公司拥有多种获批的药物，用于治疗囊性纤维化（CF）；除了CF之外，Vertex还拥有强大的临床管线，用于研究其他严重疾病的小分子，细胞和基因疗法，包括镰状细胞病、β地中海贫血、APOL1 介导的肾脏疾病、疼痛、1 型糖尿病和 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症。
2022年7月，Vertex宣布以 3.2 亿美元现金收购ViaCyte。ViaCyte致力于开发1型糖尿病的干细胞疗法，利用干细胞定向分化能力诱导其分化为胰腺祖细胞PEC-01并在患者体内成熟为β细胞和其他胰岛细胞，这些细胞有助于独立监测血糖水平，帮助患者摆脱对外源性胰岛素的依赖。根据协议条款，Vertex获得ViaCyte的3条糖尿病细胞疗法在研管线，其中包括正与CRISPR合作开发的VCTX210。
VX-880 是Vertex于2019年9月以9.5亿美元并购Semma获得，该疗法通过向患者肝脏门静脉注射体外培养的β细胞，帮助患者恢复自体产生胰岛素的能力。但是1型糖尿病患者对外来的β细胞会产生同种免疫和自身免疫，因此类似于器官移植，患者必须终生服用免疫抑制剂来控制排斥作用。对于免疫抑制的问题，ViaCyte采取两种解决方法——PEC-Encap和PEC-QT。PEC-Encap（VC-01）将胰岛细胞装入可植入的囊袋里，使胰岛细胞不必与免疫细胞接触也能同外界进行营养物质和激素交换；PEC-QT（VCTX210）则通过敲除T细胞攻击有关蛋白表达，从而达到保护移植细胞免受免疫排斥的目的。
关于CRISPR
CRISPR 是一家领先的基因编辑公司，专注于使用其专有的CRISPR / Cas9平台开发用于严重疾病的变革性基因药物。CRISPR/Cas9是一种革命性的基因编辑技术，可以对基因组DNA进行精确、定向的改变。目前，公司已经在广泛的疾病领域建立了一系列治疗项目，包括血红蛋白病、肿瘤学、再生医学和罕见疾病。
与此同时，CRISPR与多家公司建立战略合作伙伴关系。
关于1型糖尿病
糖尿病是危害人类健康最常见的慢性疾病之一，我国已经成为全球糖尿病患病人数增长最快的国家，18岁以上人群糖尿病患病率超过10%。近年来，糖尿病发病年轻化也是不容小窥的公共卫生问题。根据2019年世界卫生组织（WHO）最新的糖尿病分型标准，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、混合型糖尿病、未分类型糖尿病、特殊类型糖尿病。
1型糖尿病的病人是由于免疫系统的破坏导致的，主要是免疫系统对胰岛β细胞的破坏，造成绝大部分的胰岛β细胞受到严重的损害，导致胰岛β细胞死亡。残留的胰岛β细胞比较少，产生的胰岛素，不能满足身体的需要，造成血糖的升高。据推测，全球可能有230万人患有1型糖尿病。根据翁建平教授等人在2010~2013年调查发现，中国所有年龄段的T1DM发病率估计为1.01/10万人年。
除了每天注射胰岛素外，T1D患者还需要采取严格的管理计划，包括定期监测血糖、健康饮食和体育锻炼。
近年来，我国针对1型糖尿病开展了相关的研究，以期对T1D药物的开发起到推动作用：
翁建平教授团队对55例T1DM患者进行外周血T细胞亚群分布分析，结果提示CD4+ T细胞、调节性CD4+ T细胞、CD8+ T细胞比例及其表面Notch受体表达与HLA分型、病程、起病年龄均无明显相关性，且Notch信号分子在T细胞表面表达量较低。回顾文献提示外周血中T1DM相关致病性T细胞比例较低，后续对共刺激分子功能学研究难度较大，因此需重新寻找被高度活化的T1DM相关自身免疫性CD4+ T细胞克隆或细胞系的分离培养方法，并重新考虑Notch信号分子等共刺激分子在T1DM发病机制中作用。
中南大学湘雅二院周智广教授团队在国内首次建立四次跨膜蛋白7（Tetraspanin 7）抗体的检测平台，并发现Tetraspanin 7抗体阳性是LADA患者C肽衰竭的独立预测因子。
南京医科大学、中山大学和中南大学团队通过对2596例抗体阳性汉族T1DM患者和5082例对照进行全基因组关联分析（GWAS），在中国人群中发现了3个此前未报道的T1DM易感位点：BTN3A1基因附近的rs4320356位点、GATA3基因的rs3802604位点和HLA-C 275，并利用鉴定出的8个易感位点构建了T1DM风险预测模型，曲线下面积达到0.86。进一步分析发现，预测模型的遗传风险评分（GRS）越高，T1DM发病年龄越早、初诊时空腹C肽水平越低。此外，在高加索人群中报道的易感位点中，近一半与中国人群T1DM无关联或者频率较低，这可能是中国T1DM发病率较低的原因。
针对I型糖尿病的细胞疗法开发，已取得了巨大的进步。据不完全统计，将目前处于临床阶段的药物整理如下：
参考资料
1、公司官网
2、公众号：澜亭序，原文链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/r51MjMOJwF38Sjvw4s53tA
3、公众号：1型糖尿病学组，原文链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/hZZYrE-HeQD3E_ZYsqrAcw
4、Weng J, Zhou Z, Guo L, et al.; T1D China Study Group. Incidence of type 1 diabetes in China, 2010-13: population based study. BMJ 2018;360:j5295
5、Yingxin Xian, Haixia Xu, Yifang Gao, Jinhua Yan, Jing Lv, Wenqian Ren, Qianwen Huang, Ziyu Jiang, Fen Xu, Bin Yao, Jianping Weng. Diabetes Metab Res Rev. 2019;e3228.
6、Shi X, Huang G, Wang Y, Liu Z, Deng C, Li X, Zheng P, Zhou Z Tetraspanin 7 autoantibodies predict progressive decline of beta cell function in individuals with LADA. Diabetologia. 2019 Mar;62(3):399-407.
7、Zhu, M., et al., Identification of Novel T1D Risk Loci and Their Association With Age and Islet Function at Diagnosis in Autoantibody-Positive T1D Individuals: Based on a Two-Stage Genome-Wide Association Study. Diabetes Care, 2019. 42(8): p. 1414-1421.
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